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Le epidemie fino ad allora conosciute erano infatti di tipo "strutturale", cioè legate a carenze o inefficienze nella gestione di particolari elementi della salute sociale (acque, alimenti, rifiuti, animali, insetti), risolvibili con interventi strutturali e farmacologici, mentre si andavano affacciando sulla scena le epidemie cosiddette comportamentali, legate cioè agli errori nei comportamenti degli individui, tra le quali quella da HIV rappresenta la più estesa e pericolosa, anche perché legata alla sfera irrazionale ed emotiva dei rapporti sessuali e della tossicodipendenza, svanendo presto l'illusione del contagio chimico.Nell'agosto di quell'anno, durante un congresso dalla Fda sui prodotti ematici, Bruce Voeller propose di chiamare la nuova malattia Acquired Immune-Deficiency Syndrome (Aids), basandosi sulla comparsa di una serie di patologie nei pazienti, tra cui infezioni opportunistiche e neoplasie (il sarcoma di Kaposi, il linfoma di Burkitt, il linfoma primitivo cerebrale e alcuni linfomi dei linfonodi a grado alto e intermedio) altrimenti molto rare in giovani adulti non immunodepressi.

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Il primo caso di sieropositività accertato risale al 1959, quando venne prelevato da un uomo di Leopoldville (oggi Kinshasa) un campione di sangue che, analizzato trent'anni dopo, dimostrò di contenere anticorpi all'HIV-1, tuttavia, solo alcune di queste infezioni sono state in grado di causare epidemie nell'uomo e tutte si sono verificate tra la fine del XIX secolo e l'inizio del XX secolo.Grazie alla particolare forza contagiosa dei soggetti maschi e grazie alle condizioni particolarmente favorevoli al contagio dei rapporti di tipo anale, il virus trovò infatti un vantaggioso bacino di infezione nella comunità omosessuale maschile di alcune grandi città americane.Alla fine del 1980 un ricercatore dell'Università della California, Michael Gottlieb, nell'ambito di uno studio sui deficit del sistema immunitario si imbatté in un ospedale nel caso di un giovane paziente che soffriva di un raro tipo di polmonite dovuta al protozoo Pneumocystis carinii, che di solito colpiva quasi esclusivamente i neonati prematuri e i pazienti dal sistema immunitario molto indebolito (malati con tumori, o esposti farmaci molto potenti, o trapiantati).Pybus, dell'Università di Oxford, e Philippe Lemey, dell'Università di Lovanio ha stabilito che la prima infezione potrebbe essere avvenuta nel 1920 circa nel tratto camerunese del fiume Sangha, un affluente del Congo, dove un cacciatore in viaggio verso Léopoldville (l'attuale Kinshasa) dopo essere stato infettato, probabilmente durante una battuta di caccia, da uno scimpanzé portatore del ceppo di SIV (simian immunodeficiency virus).Il primo ceppo responsabile del contagio in Africa fu HIV-2, più simile al SIV, che cominciò a diffondersi lungo la costa occidentale dell'Africa.La storia dell'epidemia di HIV/AIDS viene solitamente fatta iniziare nel 1981 quando fu riconosciuta l'esistenza di una nuova malattia in alcuni pazienti negli Stati Uniti: in realtà l'infezione esisteva già da molti anni, ma era stata sempre scambiata per altro.

Diffusasi in maniera esponenziale in tutto il mondo (diventando una vera e propria pandemia), a differenza di tutte le altre epidemie fino ad allora conosciute fu a lungo mortale in percentuali vicine al 100% dei casi diagnosticati (pur nella variabilità dei tempi di sviluppo dei sintomi).

Il fatto non destò particolare allarme, ma le segnalazioni di nuovi casi aumentarono vertiginosamente, tanto che già nel luglio di quell'anno il New York Times pubblicò le constatazioni allarmanti legate a tale notizia: i casi erano ormai centinaia (422), colpivano soggetti molto più giovani di quanto non avvenisse normalmente, e avevano un decorso clinico estremamente grave, con un alto numero di decessi (159) Alla fine del 1981, nell'oscurità legata alle forme di trasmissione contagio, cominciano a nascere le prime teorie sulle cause delle infezioni e dei tumori: infezione da Cytomegalovirus (Cmv), uso di droghe, stimolazione eccessiva del sistema immunitario.

Il ricordo di alcune centinaia di morti verificatesi in Spagna per una sindrome tossica da olio adulterato fece sospettare di non essere in presenza di una patologia contagiosa, ma di un'intossicazione legata magari a sostanze in uso tra la comunità omosessuale, come il nitrito d'amile (popper) utilizzato come potenziatore dell'orgasmo.

Il virus si dovette diffondere in aree urbane dell'Africa (come Kinshasa), quasi esclusivamente tramite contagi eterosessuali, per poi travalicare l'oceano alla fine degli anni sessanta.

Sporadiche manifestazioni della sindrome di immunodeficienza, riconosciuta come tale solo nei decenni successivi, sono state infatti riscontrate nei tessuti conservati di persone decedute fin dal 1969 in America (caso di Robert R.) e in Europa (casi di Arvid Noe e di Grethe Rask) Soltanto quando il virus iniziò a colpire con forza alcuni specifici gruppi di individui, i sospetti di essere di fronte a una nuova patologia non poterono più essere ignorati.

Non è chiaro perché pratiche di caccia e macellazione, in atto da secoli, abbiano prodotto un'epidemia che si è sviluppata documentatamente solo sul finire degli anni Cinquanta, magari facilitate dal crearsi di più stretti contatti ambientali tra uomo e scimmia a seguito della progressiva coltivazione della savana.